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揭示糖尿病风险管理新靶点。
撰文：Key
引言
除血糖控制外，脂质代谢异常作为糖尿病并发症的关键驱动因素，成为当前糖尿病领域的热点议题之一。最新研究揭示了血脂管理在降低心血管风险及改善代谢结局中的重要作用，为临床实践提供了新方向。本文将详细解析糖尿病脂质管理的当前趋势与突破性进展。
Lp(a）与2型糖尿病：从病理机制到临床管理的全面解析
来自美国科罗拉多大学的Gregory G Schwartz博士指出，近年来脂蛋白(a)[Lp(a)]作为独立的心血管风险因子受到广泛关注。Lp(a)由样颗粒与载脂蛋白(a)通过二硫键结合而成，其血浆浓度主要受遗传因素调控，且存在显著的种族差异：黑种人群水平最高，白种人次之，黄种人最低。流行病学研究显示，Lp(a)≥150nmol/L与早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著相关，且这种关联具有种族特异性[1]。
图1 Lp(a)浓度与ASCVD患病率的关系[1]
Lp(a)在心血管疾病发生过程中发挥多重病理作用。其分子结构中含有的氧化磷脂成分可诱导炎症反应并加速动脉粥样硬化进程。由于Lp(a)与纤溶酶原具有高度同源性，它能干扰纤溶系统的正常功能，导致凝血倾向增加。此外，这种特殊脂蛋白可能通过激活血小板及增强炎症信号通路等途径，促进心血管病变的进展。
特别值得关注的是，Lp(a)与2型糖尿病（T2DM）之间存在复杂的双向关系。多项大型队列研究发现，较高的Lp(a)水平与较低的T2DM发病风险相关。ODYSSEY OUTCOMES研究显示，基线Lp(a)每降低10mg/dL，糖尿病风险增加4%[2]。这种负相关性在非肥胖人群中更为显著，提示Lp(a)可能通过影响胰岛素敏感性发挥作用。动物实验证实Lp(a)可能通过调节脂肪组织中的炎症反应改善胰岛素抵抗。遗传学研究也支持Lp(a)水平与糖尿病风险存在因果关系。这些发现为理解Lp(a)与糖代谢的复杂关系提供了新的视角。T2DM患者中，高Lp(a)水平可能部分抵消糖尿病相关的心血管风险。对于Lp(a)水平较低的糖尿病患者，可能需要更严格的心血管风险管理。
Gregory博士强调盈珑操盘，推荐所有成人至少检测一次Lp(a)水平；对于Lp(a)≥50 mg/dL的高危人群需定期监测；脂蛋白置换术是目前唯一获批的针对性治疗；多项靶向治疗药物（如Pelacarsen、Olpasiran等）正在研发中，可降低Lp(a)达80%-90%（图2）。
图2 降低Lp(a)的靶向治疗药物
随着新型靶向药物的研发，Lp(a)管理正进入精准医学时代。Gregory博士提倡临床实践中应重视这一重要风险标志物的检测与应用，同时期待更多研究阐明其分子机制。未来的研究方向应包括探索Lp(a)影响糖代谢的具体通路，以及开发同时兼顾心血管保护和糖代谢安全的靶向治疗方案。
联合降脂治疗在心血管风险管理中的临床应用进展
来自意大利帕多瓦大学医学院的Alberto Zambon博士系统阐述了低剂量他汀联合依折麦布在高脂血症管理中的临床应用价值。
在心血管疾病风险管理领域，降低LDL-C始终是核心治疗目标。2019年ESC/EAS指南提出的基于风险评估的治疗算法强调，应当根据患者总体心血管风险水平设定个体化的LDL-C目标值，并采取相应的治疗干预措施。该指南特别指出，对于高风险患者应考虑采用高强度他汀治疗以实现最大程度的LDL-C降低[3]。
然而，临床实践与指南推荐之间仍存在显著差距。来自真实世界的研究数据显示，在欧洲8762名医疗保险患者中，急性冠脉综合征（ACS）住院前仅有16%的患者接受高强度他汀治疗，住院后随访期间这一比例仅提升至27%。更值得注意的是，大多数患者在出院后并未调整原有的降脂治疗方案，导致高强度他汀的使用率持续处于较低水平。
针对这一现状，联合降脂治疗策略展现出独特的临床价值。SWEDEHEART登记研究证实[4]，采用个体化、强效的降脂方案可以显著改善患者的LDL-C控制水平和心血管预后（图3）。该研究特别强调，对于极高风险患者，初始治疗即应考虑采用他汀与依折麦布联合方案，并根据治疗后的LDL-C水平进行动态调整。此外，这种联合治疗模式在糖尿病患者群体中同样表现出卓越的降脂效果和明确的心血管保护作用。
图3 SWEDEHEART研究主要结果[4]
基于充分的循证医学证据，2023年ESC针对高/极高危患者的管理提出了新的治疗建议，推荐在治疗初期即采用中等强度他汀与依折麦布的联合治疗方案[5]。这一治疗策略的推荐不仅基于其确切的LDL-C降低效果和良好的安全性特征，还充分考虑了其在真实世界临床实践中的可及性和可操作性。来自欧洲的用药数据显示，过去十年间高/极高危患者出院时接受他汀与依折麦布联合治疗的比例呈现显著增长趋势，而两种治疗方案的价格差异逐渐缩小，这些因素都为该联合治疗策略的广泛实施提供了有力支持。
联合降脂治疗策略在改善ACS患者及糖尿病患者血脂管理和心血管预后方面具有重要临床价值。未来研究应当致力于进一步优化治疗策略，持续提升血脂达标率，最终实现心血管事件风险的显著降低。临床实践中需要更加重视指南推荐的治疗方案实施盈珑操盘，同时关注新型降脂药物的研发进展，为患者提供更优化的个体化治疗方案。
GLP-1RA在心血管代谢管理中的多重获益
最后，来自杜克大学的Neha J. Pagidipati教授指出了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在心血管代谢管理中的多重作用机制。现有临床证据表明，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA类药物不仅能显著改善血糖控制，还具有明确的降脂效应，可降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和LDL-C水平[6]。值得注意的是，新型GLP-1/GIP双重受体激动剂替尔泊肽在降脂方面也展现出独特优势。
在体重管理方面，SURMOUNT-5研究提供了重要循证依据[7]，该研究比较了替尔泊肽与司美格鲁肽对肥胖成人的减重效果，结果显示两种药物均能实现显著且持久的体重减轻，其中替尔泊肽在部分代谢指标改善方面表现更为突出（图5）。研究数据提示GLP-1RA类药物对ASCVD的保护作用不能完全用减重效应来解释。
图4 SURMOUNT-5试验中患者的体重变化[7]
GLP-1RA的心血管保护作用具有多靶点特征：除调节血脂谱外，还能通过改善血糖波动、降低血压、减轻血管炎症等多重机制协同发挥作用。这种综合效应使得该类药物在降低心血管事件风险方面展现出独特优势。
尽管GLP-1RA类药物具有明确的心血管获益，当前临床实践中仍存在应用不足的问题。未来需要在以下方面进行优化：加强临床医生对该类药物作用机制的认识；制定更精准的用药策略；深入开展基础研究以阐明其心血管保护的具体通路。这些努力将有助于最大化GLP-1RA类药物在心血管代谢疾病管理中的临床价值。
参考文献：
[1] Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, et al. Lp(a) (Lipoprotein[a]) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From a Large National Biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021 Jan;41(1):465-474.
[2] Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4245-4255.
[3] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.
[4] Leosdottir M, Schubert J, Brandts J, et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. J Am Coll Cardiol. 2025 Apr 22;85(15):1550-1564.
[5] Kim G, DeSalvo D, Guffey D, et al. Dyslipidemia in adolescents and young adults with type 1 and type 2 diabetes: a retrospective analysis[J]. International Journal of Pediatric Endocrinology, 2020,2020(1):11.
[6] Qin W, Yang J, Deng C, et al. Efficacy and safety of semaglutide 2.4mg for weight loss in overweight or obese adults without diabetes: An updated systematic review and meta-analysis including the 2-year STEP 5 trial[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2024,26(3):911-923.
[7] Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025 May 11.
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责任编辑丨小林
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