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房颤与肥胖、疾病相互交织，临床管理亟需多重风险兼顾的新方案。
心房颤动（AF）是引发卒中、心力衰竭等严重心血管事件的重要诱因，对生命健康构成严重威胁。肥胖与AF密切相关。减肥可能通过心脏重构、改善、代谢和神经激素变化、减少炎症和改善睡眠呼吸暂停等机制影响房颤的发生和复发[1]。
胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为一种新型降糖、减重药物，在心血管保护方面的潜力已在多项临床试验中得到验证[2-3]。其中，SELECT研究表明，司美格鲁肽2.4mg在超重或肥胖且合并心血管疾病的非患者中显著降低了主要不良心血管事件（MACE）的发生风险[4]。
2025年欧洲心脏病学会（ESC）大会发布的SELECT研究亚组分析，进一步揭示了司美格鲁肽2.4 mg在降低AF事件发生方面的益处，为GLP-1RA在心血管保护方面提供了新的证据。
SELECT试验亚组分析：司美格鲁肽对高危心血管患者房颤风险的影响[4-5]
SELECT试验是一项具有里程碑意义的大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。该研究共纳入来自全球多个中心的17,604例患者，所有患者年龄均在45岁及以上，体重指数（BMI）≥27kg/m²，且均已确诊患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），但无糖尿病病史。研究采用随机分配方案，将受试者分为两组：试验组接受每周一次司美格鲁肽2.4mg注射治疗，对照组则接受匹配的安慰剂注射，所有患者均同时接受标准心血管二级预防治疗，中位随访时间长达5年。
事后亚组分析依据入组时收集的病史，将总体人群根据有无AF病史划分为两个亚组，有AF病史组共纳入1,614例患者，占总研究人群的9.2%；而无AF病史组则纳入15,990例患者，占比90.8%。
基线特征分析显示，两组之间存在显著差异。与无房颤（AF）病史的患者相比，有AF病史的患者中位年龄较大（67岁 vs. 61岁），平均体重较高（98.1 kg vs. 94.0 kg），且心血管疾病负担更重，具体表现为心力衰竭、心肌梗死和卒中既往史的比例更高。此外，AF组中抗凝药物（包括华法林及直接口服抗凝药）和抗血小板药物的应用率也显著更高。上述结果提示，AF病史可作为心血管高危人群中一个关键的表型标志，用于识别那些年龄更大、合并症更多、治疗更复杂的极高风险人群。
司美格鲁肽展现全面心血管保护作用，显著降低房颤事件
研究预设的主要临床终点包括以下三项：双盈策略
主要MACE事件：定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点；
心力衰竭特异性结局：定义为复合终点，涵盖心血管死亡、因心力衰竭住院或需紧急处理的心力衰竭；
AF事件：定义为经心电图证实的新发房颤及既往AF病史患者的AF复发。
研究显示，安慰剂组中，有AF病史的患者其首次MACE事件、心力衰竭结局以及AF事件的发生率均显著高于无AF病史的患者，进一步证实AF病史是心血管事件风险的强预测因子，凸显该人群强化管理的重要性。
治疗疗效分析显示，在整个研究队列中双盈策略，无论患者是否有AF病史，司美格鲁肽2.4mg组的首次AF事件发生风险均低于安慰剂组，差异具有统计学意义（HR：0.83；95% CI：0.70–0.99；P=0.040）。
进一步分析显示，有AF病史的患者在试验期间的AF事件发生率更高，但与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg可降低该人群的AF事件风险（HR=0.73；95% CI：0.54–0.96）；而在无AF病史的患者中，司美格鲁肽2.4mg与安慰剂相比，AF事件风险无明显差异（95%CI：0.74-1.15；图1）。
图1 从随机化到首次AF不良事件的时间
心力衰竭与AF之间存在紧密关联，有AF病史的患者罹患心力衰竭的风险更高。SELECT研究的亚组分析显示，对于合并AF的心血管疾病患者，司美格鲁肽2.4 mg在降低心力衰竭结局方面的效果更为显著（HR=0.68; 95% CI: 0.40–1.12），优于无AF病史的患者（HR=0.85; 95% CI: 0.62–1.16）。这一发现与AF和心力衰竭共病的病理生理机制相符，提示司美格鲁肽可能通过共同通路对两者发挥有益作用。
从临床获益到作用机制：司美格鲁肽如何助力AF预防
SELECT试验的该项亚组分析结果具有重要临床价值，为超重/肥胖合并心血管疾病患者的综合管理提供了关键循证依据。数据显示，在该人群中，司美格鲁肽2.4mg治疗不仅可有效降低MACE事件及心力衰竭事件发生风险，更在严谨的随机对照试验（RCT）设计下，首次证实其在AF一级预防与二级预防中的显著获益，具体结果如下：
一级预防：入组时无AF病史的患者群体，司美格鲁肽2.4mg治疗可显著降低未来发生AF的风险（HR：0.83；95% CI：0.70–0.99；P=0.040），相对风险降低17%。该结果为司美格鲁肽2.4mg用于超重/肥胖合并心血管疾病这一高危人群的AF一级预防，提供了首个来自大型RCT 高级别循证支持。
二级预防：在入组时已存在AF病史的亚组中，司美格鲁肽2.4mg的治疗获益更为显著，可使AF复发风险大幅降低27%，（HR：0.73；95% CI：0.54–0.96）。此发现具有重要临床意义，其核心价值在于为AF二级预防提供了一种全新的、非依赖抗心律失常药物的治疗思路。
其发挥抗房颤作用的机制是一个多因素协同的过程。首先，体重减轻被视作核心机制之一。司美格鲁肽2.4mg治疗能带来持续且大幅的体重下降，这可直接减轻心脏的整体负荷和心室内压，特别是导致左心房直径缩小、压力减轻，从而改善心房的结构重构和电学稳定性，从源头上减少AF的触发和维持基质[6]。其次，其强大的抗炎效应也扮演了关键角色。司美格鲁肽2.4mg能够显著降低全身性的炎症生物标志物水平，如高敏C反应蛋白（hs-CRP）[7]。心房纤维化和炎症是房颤发生和发展的核心病理环节，抑制这一过程有助于维持心肌组织的正常电传导[8]。此外，司美格鲁肽2.4mg带来的其他心血管代谢益处很可能共同构成了其保护作用的基石，包括适度降低收缩压和舒张压、改善血管内皮功能、优化脂质谱以及改善血糖代谢稳态等[9]。这些效应共同创造了一个不利于房颤发生和发展的内环境。
小结
综上所述，SELECT试验的AF亚组分析为临床医生提供了应对超重/肥胖合并AF的患者提供了新的治疗思路，这也契合当前的综合管理理念，即从单一疾病管理转向以患者为中心的多重风险综合干预，为改善高风险患者的长期预后开辟了充满希望的新路径。未来的研究将继续深入探索其作用机制的最佳组合，并确定最能从中获益的特定患者人群。
参考文献：
[1].Lavie CJ, et al. Obesity and Atrial Fibrillation Prevalence, Pathogenesis, and Prognosis: Effects of Weight Loss and Exercise. J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 17;70(16):2022-2035.[2].Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.[3].Husain M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851.[4].Lincoff AM, et al. SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.[5].Plutzky J et al. Presented at Esc Congress 2025 Madrid, Spain, 29 August-1 September, 2025.[6].Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.[7].Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.[8].Harada M, Nattel S. Implications of Inflammation and Fibrosis in Atrial Fibrillation Pathophysiology. Card Electrophysiol Clin. 2021;13(1):25-35.[9].Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776-785.
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